Ein zentraler Inhalt der Richtlinie 98/79/EG der Europäischen Union über In-vitro-Diagnostika ist die Rückverfolgbarkeitsanforderung für In-vitro-Diagnostika: „Die Rückverfolgbarkeit von Kalibrierungssubstanzen und/oder Qualitätskontrollsubstanzen muss durch bestehende Referenzmethoden auf hohem Niveau gewährleistet sein.“ und/oder Referenzstoffe“. Bei diesen Leitlinien handelt es sich um Rechtsinstrumente, die von den Mitgliedstaaten anzuwenden sind. Mit der Umsetzung der EU-Richtlinien zu In-vitro-Diagnostika wird die Nachvollziehbarkeit des Wertes von In-vitro-Diagnostika auf ein gesetzliches Niveau gehoben. Im Jahr 1999 entwarf die Internationale Organisation für Normung (ISO) fünf relevante ISO-Standarddokumente, um die Umsetzung der EU-Richtlinien für In-vitro-Diagnostikprodukte zu koordinieren. Zu ihnen gehören ISO/CD 17511 „Metrologische Rückverfolgbarkeit des Wertes von Kalibriersubstanzen und Qualitätskontrollsubstanzen“ und ISO/CD 18153 „Metrologische Rückverfolgbarkeit des Wertes von Kalibriersubstanzen und Qualitätskontrollsubstanzen“, die eng mit Herstellern und klinischen Laboratorien verknüpft sind. . Angesichts der Entstehung dieser EU-Richtlinien und ISO-Standards und ihrer potenziellen internationalen Auswirkungen hat das National Institute of Standards and Technology (NIST), eine Metrologiebehörde in den Vereinigten Staaten, in Zusammenarbeit mit dem National Committee on Clinical Laboratory Standards (NCCLS) Mit der Unterstützung von CENTERS for Disease Control and Prevention (CDC), der Association for Advanced Medical Technology (AdvaMed), der Society of Pathology (CAP) und der Society of Clinical Chemistry (AACC) haben wir ein Expertengremium einberufen USA und Europa, um die Rückverfolgbarkeit klinischer Labortests und In-vitro-Diagnosetestsysteme zu diskutieren. Ziel des Symposiums war es, die Notwendigkeit der Rückverfolgbarkeit von Werten aufzuzeigen, damit Hersteller internationale Standards umsetzen und die Vergleichbarkeit klinischer Testdaten verbessern und so die Wirksamkeit klinischer Diagnose und Behandlung fördern können.
1. Rückverfolgbarkeit des Mengenwerts
ISO definiert Rückverfolgbarkeit wie folgt: ein Attribut, das es ermöglicht, ein Messergebnis oder einen Standardwert über eine kontinuierliche Vergleichskette mit einem bestimmten Standard zu verknüpfen, normalerweise einem nationalen oder internationalen Standard, mit einer bestimmten Unsicherheit für jeden Vergleichsschritt in der Kette.
Bei der Rückverfolgbarkeit geht es darum, das Problem der Richtigkeit der Messergebnisse zu lösen, also den Grad der Übereinstimmung zwischen dem gemessenen Mittelwert und dem wahren Wert. Theoretische Rückverfolgbarkeit löst Messqualitätsprobleme nicht über die Richtigkeit hinaus.
Gegenwärtig spiegeln sich die Anforderungen an die Rückverfolgbarkeit klinischer Testwerte hauptsächlich in zwei Aspekten wider: Zum einen im Kalibrierungswert von Produkten und zum anderen in den Ergebnissen klinischer Tests, bei denen es sich um Produkthersteller bzw. klinische Labore handelt. Derzeit verwenden die meisten klinischen Labore kommerzielle Kits, daher ist die Rückverfolgbarkeit der von Unternehmen hergestellten Kalibrierungsprodukte wichtiger. Die Rückverfolgbarkeitsanforderungen der EU-Richtlinien für In-vitro-Diagnostika und ISO17511 und ISO18153 richten sich an Hersteller. Die Richtlinien verlangen, dass „die Bestimmung des Standard- oder Kalibrierungsprodukts die bestehenden höherstufigen Referenzmessverfahren und/oder Referenzmaterialien bestehen muss, um seine Rückverfolgbarkeit sicherzustellen.“
Zweitens die Struktur und das Funktionsprinzip der Mengenrückverfolgbarkeitskette
Für klinische Tests kann es verschiedene Arten der quantitativen Rückverfolgbarkeit geben, deren zentraler Inhalt jedoch darin besteht, die Messwerte jeder Messmethode mit einem akzeptierten Standard zu korrelieren. Die Rückführbarkeit der Messergebnisse einer Probe oder eines kalibrierten Stoffes wird durch eine Reihe von Vergleichsmessungen hergestellt, bei denen der Messvorgang und die Kalibriereigenschaften der Messung in einer kontinuierlichen Kette von niedrig nach hoch gemessen werden (Rückführbarkeitskette). Die Spitze der Kette ist das Internationale Einheitensystem (SI) (Basis- oder abgeleitete Einheit). Das Referenzmessverfahren der ersten Ebene ist das Referenzmessverfahren mit den höchsten messtechnischen Eigenschaften. Es muss auf einem spezifischen Messprinzip mit geringer Unsicherheit basieren, das ohne den gleichen Kalibrierungsaufwand auf SI-Einheiten rückführbar ist. Derzeit gelten nur Messungen der Isotopenverdünnung/Massenspektrometrie (ID/MS), Coulomb, Gritmetrie, Titration und kolligative Messungen (Gefrierpunktserniedrigung) als anwendbar für den Referenzmessprozess der ersten Ebene. Das primäre Referenzmaterial ist die Verkörperung der Maßeinheit und weist die geringstmögliche Messunsicherheit auf. Sie kann direkt durch das primäre Referenzmessverfahren oder indirekt durch zuverlässige Verunreinigungsanalyse bestimmt werden. Das primäre Referenzmaterial ist im Allgemeinen eine hochreine zu testende Substanz. Der sekundäre Referenzmessprozess ist ein Messprozess, der vollständig demonstriert wurde und dessen Unsicherheit spezifische Anforderungen erfüllen kann und zur Bewertung des unteren Messprozesses und der Identifizierung von Referenzmaterialien verwendet werden kann. Der sekundäre Referenzmessprozess wird mit den primären Referenzmaterialien kalibriert. Referenzstoffe der Stufen 1 und 2 sind im Allgemeinen zertifizierte Referenzstoffe (CRM), die von einer messtechnischen Behörde oder Verwaltungsbehörde zertifiziert wurden.
III. Status des klinischen Laborreferenzsystems
Klinische Testproben sind biologische Proben mit einem hohen Grad an Komplexität. Derzeit gibt es etwa 400 bis 600 klinische Tests, und nur 25 bis 30 lassen sich auf SI-Einheiten zurückführen. Es handelt sich hauptsächlich um niedermolekulare Verbindungen, die chemisch gut definiert sind. Einschließlich Elektrolytsubstanzen (wie Kalium, Natrium, Chlor, Magnesium, Kalzium, Lithiumionen usw.), Metaboliten (wie Cholesterin, Triglycerid, Glukose, Muskelleber, Harnsäure, Harnstoff usw.) sowie einige Steroidhormone und Schilddrüsenhormone Hormone. Diese Elemente sind zwar in geringer Zahl vorhanden, stellen jedoch einen wichtigen Bestandteil routinemäßiger klinischer Testprogramme dar.
Zusätzlich zu einer kleinen Anzahl der oben genannten Punkte ist es aufgrund der Komplexität der getesteten Substanzen (hauptsächlich biologische Makromoleküle) für die meisten anderen klinischen Testgegenstände sehr schwierig, den Referenzmessprozess der ersten Ebene zu etablieren und die Referenzmaterialien der ersten Ebene vorzubereiten ) (wie Mischungen, Isomere usw.) und ihre Wertrückverfolgbarkeit kann nur auf einem niedrigen Niveau bleiben. Derzeit gibt es auf der Welt mehrere Möglichkeiten, solche Prüfgegenstände zu untersuchen. Es handelt sich um eine Art internationales Referenzmessverfahren (kein primäres Referenzmessverfahren). Der feste Wert ist auch für das Referenzmessverfahren internationaler Referenzmaterialien wie Hämoglobin A1C nützlich Ein weiterer Fall ist der internationale Referenzmessprozess, bei dem das Referenzmaterial gefegt wird. Es gibt etwa 30 Prüfpunkte, die zu dieser Art von Situation gehören: Der dritte Fall besteht darin, dass es internationale Referenzmaterialien und ein Festwertschema gibt, aber keine internationale Referenzmessung Prozess, zu diesem Fall gehören etwa 250 Prüfpunkte; Etwa 300 weitere verfügen über kein internationales Referenzmessverfahren oder Referenzmaterial.
Fortschrittliche Referenzsysteme (primäre und sekundäre Referenzmessprozesse, primäre Referenzmaterialien und hochpräzise Matrix-Referenzmaterialien) für die oben genannten Tests, die auf SI-Einheiten rückführbar sind, werden größtenteils von NIST, DCKC und BCR eingerichtet und gepflegt. Es gibt auch einige Universitäten, Krankenhäuser, Forschungseinrichtungen und professionelle Laboratorien von Herstellern, die seit vielen Jahren Referenzmessarbeiten auf einem hohen messtechnischen Niveau durchführen und eigene Referenzmessprozesse etablieren. Referenzsysteme (hauptsächlich Referenzsubstanzen) für Prüfgegenstände, die nicht auf SI-Einheiten zurückgeführt werden können, stammen hauptsächlich von relevanten internationalen Organisationen, wie der Weltgesundheitsorganisation (WHO) und der International Society of Clinical Chemistry (IFCC). Einige der Messverfahren und -stoffe werden voraussichtlich zu internationalen Referenzmessverfahren und Referenzstoffen der Stufe I werden.
Derzeit ist unser Land nach der quantitativen Bestimmung des Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantigens des Medikamenten-Management-Kits und der quantitativen Bestimmung des Hepatitis-B-Virus-Oberflächenantikörpers des Standard-Kits durch die Weltgesundheitsorganisation (WHO) dazu verpflichtet, einen Standard zu etablieren, China Academy of Pharmaceuticals und Die Verifizierung biologischer Produkte dient der Festlegung eines Sekundärstandards und wird auf die WHO zurückgeführt. Das Produktionsunternehmen muss seinen eigenen Standard festlegen und muss auf das National Institute for Pharmaceutical and Biological Products Testing zurückgeführt werden.
Als wichtiges Mittel zur Verbesserung der Testqualität wird der Rückverfolgbarkeit der Testergebnisse immer mehr Aufmerksamkeit geschenkt. Die Rückverfolgbarkeit von Testergebnissen kann zu einem wichtigen Qualitätsindikator bei der Herstellung von In-vitro-Diagnostika und klinischen Labortests werden. Entwickler von In-vitro-Diagnostika sollten großen Wert auf die Rückverfolgbarkeit klinischer Tests legen. Zu Beginn der Entwicklung quantitativer Bestimmungskits sollten sie die Rückverfolgbarkeit von Standardprodukten in Bezug auf die Bestimmungselemente vollständig untersuchen und relevante Literatur wie ISO/CD 17511 und ISO 18153 sorgfältig studieren, um das Qualitätsniveau der Produkte wirklich zu verbessern entwickelt.
Zeitpunkt der Veröffentlichung: 07.04.2022